Alzheimer ve Tau Patolojilerinde Fosforilasyon

0
49
views
Alzheimer

Normalde nöronlara yapılarını veren mikrotübüllere bağlı olan protein tau, Alzheimer hastalığı olan hastaların beyinlerinde ayrılır. Bu, hastalığın ayırt edici özelliği haline gelen fibriler düğümlere yol açar. Çoğu ders kitabı, transforme sonrası modifikasyonların veya PTM’lerin aşırı fosforilasyon formunda, bu demetlerin oluşumunu ve büyümesini tetiklediğini açıklar.

Ancak yeni bulgular, önemli ancak önemli bir ayrıntılandırma öneriyor. İsviçre’deki EPFL’deki Beyin Zihin Enstitüsü’nden araştırmacılar, fosforilasyonun tau dekolmanını tetiklerken, arapsaçı büyümeyi teşvik ettiği görülmedi. Aslında ona karşı korur. Bulguları taupatolojilerde fosforilasyonun rolü üzerine yeni bir bakış açısı sunarken, tau dekolmanını hedefleyen terapötiklerin tasarımını teşvik etmektedir.

Çok sayıda çalışma taupatolojileri tetikleyen hiperfosforilasyon üzerine odaklanmıştır. Ne yazık ki, nispeten zayıf bir çözümle bunu yaptılar. Mevcut araçlar ve yöntemler PTS’ler ile örtme eğilimi gösterir, anysingle bölgesini bağımsız olarak hedefleyemez veya birden fazla bölgeye hassasiyetle fosforilasyon uygulayamaz. Yeni çalışmanın yazarları, son zamanlarda geliştirdikleri kimyasal sentetikstratejiden yararlanarak bu sınırlamanın üstesinden geldiler.

Yaklaşım, tau proteini için bir model olarak K18’i kullanır. K18, tau’nun mikrotübüllere bağlanmasına dahil olan dört tekrarın yanı sıra Alzheimer hastalığında tau agregasyonu ve patoloji oluşumuna bağlı birkaç PTM bölgesi içeren proteinin parçasıdır. K18 bir kerede bir amino asit oluşturarak, ekip fosforilasyonun tek veya birden fazla bölgenin protein üzerindeki etkilerini inceleyebilir. 1, 2, 3 veya 4 fosforilasyon bölgesi ile K18 ürettiler ve tekli veya çoklu fosforilasyonun K18 agregasyonu, mikrotübül bağlama ve tohumlama aktivitesi üzerindeki etkilerini değerlendirdiler.

Birden fazla bölgedeki fosforilasyonun (asperfosforilasyon olarak bilinen durum) tau agregasyonunu ve mikrotübüllere bağlanmayı inhibe ettiğini bulmuşlardır. Özellikle fosforilasyon atserin 262, tau’nun mikrotubül polimerizasyonunu toplama, bağlama ve mikrotübül polimerizasyonunu artırma yeteneğini bozmakta baskın bir rol oynamaktadır. Bulgular ayrıca, K18’in hiperfosforillenmiş varyantlarının inkübasyonunun, ayrıştırmayı güçlendirmediğini veya tipik olarak tau fibrillizasyonin hücreleriyle ilişkili tohumlama aktivitesini üretmediğini gösterdi.

Aksine, bastırıldı. Aslında, bu aktivite fosforilatlanmış sitelerin sayısının artmasıyla giderek daha sıkıcı hale geldi. Bu, hiperfosforilasyonun zorunlu olarak tau fibrillizasyonuna yol açtığı yönündeki hipotezin tersidir. Ekibin çalışması, tau fibrillizasyon veya toplanmaya hücresel bir cevap olarak bazı hiperfosforilasyon kalıplarının ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca, tau’nun normal fonksiyonlarını ve hastalığın patogenezindeki rolünü düzenlemede fosforilasyon rolünün yeniden gözden geçirilmesinin kritik öneminin altını çizmektedir. Tau’nun mikrotübüllerden fosforilasyona bağlı ayrılmasını düzenleyen kinazların inhibitörleri, doğal tau durumunu stabilize etmek ve toplanmasını engellemek için uygun bir strateji sağlayabilir.

Bu yaklaşımı araştırmak ve tau’nun mikrotübüllere bağlanmasını doğrudan veya dolaylı olarak bozan farklı fosforilasyon olaylarını haritalamak için çalışmalar devam etmektedir. Ekibin çalışması, tau fibrillizasyon veya toplanmaya hücresel bir cevap olarak bazı hiperfosforilasyon kalıplarının ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, tau’nun normal fonksiyonlarını ve hastalığın patogenezindeki rolünü düzenlemede fosforilasyon rolünün yeniden gözden geçirilmesinin kritik öneminin altını çizmektedir.

Tau’nun mikrotübüllerden fosforilasyona bağlı ayrılmasını düzenleyen kinazların inhibitörleri, tau’nun doğal durumunu stabilize etmek ve toplanmasını engellemek için uygun bir strateji sağlayabilir. Bu yaklaşımı keşfetmek ve tau’nun mikrotübüllere bağlanmasını doğrudan veya dolaylı olarak bozan farklı fosforilasyon olaylarını haritalamak için çalışmalar devam etmektedir.

Ekibin çalışması, tau fibrillizasyon veya toplanmaya hücresel bir cevap olarak bazı hiperfosforilasyon kalıplarının ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, tau’nun normal fonksiyonlarını ve hastalığın patogenezindeki rolünü düzenlemede fosforilasyon rolünün yeniden gözden geçirilmesinin kritik öneminin altını çizmektedir.

Tau’nun mikrotübüllerden fosforilasyona bağlı ayrılmasını düzenleyen kinazların inhibitörleri, doğal tau durumunu stabilize etmek ve toplanmasını engellemek için uygun bir strateji sağlayabilir. Bu yaklaşımı keşfetmek ve tau’nun mikrotübüllere bağlanmasını doğrudan veya dolaylı olarak bozan farklı fosforilasyon olaylarını haritalamak için çalışmalar devam etmektedir.

Ayrıca tau’nun normal fonksiyonlarını ve hastalığın patogenezindeki rolünü düzenlemede fosforilasyonun rolünü tekrar gözden geçirmenin kritik öneminin altını çizmektedir. Tau’nun mikrotübüllerden fosforilasyona bağlı ayrılmasını düzenleyen kinazların inhibitörleri, doğal tau durumunu stabilize etmek ve toplanmasını engellemek için uygun bir strateji sağlayabilir.

Bu yaklaşımı araştırmak ve tau’nun mikrotübüllere bağlanmasını doğrudan veya dolaylı olarak bozan farklı fosforilasyon olaylarını haritalamak için çalışmalar devam etmektedir. Ayrıca, tau’nun normal fonksiyonlarını ve hastalığın patogenezindeki rolünü düzenlemede fosforilasyon rolünün yeniden gözden geçirilmesinin kritik öneminin altını çizmektedir.

Tau’nun mikrotübüllerden fosforilasyona bağlı ayrılmasını düzenleyen kinazların inhibitörleri, doğal tau durumunu stabilize etmek ve toplanmasını engellemek için uygun bir strateji sağlayabilir. Bu yaklaşımı araştırmak ve tau’nun mikrotübüllere bağlanmasını doğrudan veya dolaylı olarak bozan farklı fosforilasyon olaylarını haritalamak için çalışmalar devam etmektedir.

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here